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一氧化氮(NO)信號通路研究

閱讀次數(shù):2318   發(fā)布時間:2012/8/29 8:46:46

 

一氧化氮合酶(NOS)抑制劑
研究背景:
一氧化氮(NO)是自分泌和旁分泌的信號通路分子,可以擴散進入生物膜。發(fā)揮作用時間很短(幾秒鐘),主要的生理功能是促進血管動態(tài)平衡。它能夠抑制平滑肌收縮生長,阻止血小板凝聚以及防止白細胞-內(nèi)皮細胞粘附。另外它還參與免疫防御系統(tǒng),神經(jīng)傳遞,血管生成等過程。NO的下游靶標包括鳥苷酸環(huán)化酶和NF-κB,前者可以提高cGMP水平,后者在iNOS基因表達作為重要的轉(zhuǎn)錄因子。體內(nèi)NO水平和信號失調(diào)常發(fā)生于某些疾病狀態(tài)。糖尿病病人具有低于全球的NO水平,動脈粥樣硬化常常會導致NO信號通路受損。因此對NO信號通路的研究極具意義。
NO信號通路與NOS合酶:
Pathway for Nitric Oxide Biosynthesis一氧化氮(NO)是由一氧化氮合酶(NOS)氧化L-精氨酸產(chǎn)生的,由于NO半衰期非常短(約5s),為此大多數(shù)對NO功能的研究都是以NOS活性的調(diào)控為基礎(chǔ)。開發(fā)以NOS為靶標的抑制劑不僅能很好的闡明NO信號通路作用機制,也是開發(fā)NO引起的疾病治療藥物的重要思路。
NOS(一氧化氮合酶)抑制劑
1  NOS(一氧化氮合酶)抑制劑
貨號
產(chǎn)品名稱
作用靶點
規(guī)格
目錄價
L-NMMA
NOS
25 mg 
1130
N<sup>G</sup>-Monomethyl-L-arginine, Monoacetate Salt, molecular structure                  體內(nèi)實驗:
Description細胞滲透性、L-精氨酸模擬物,競爭性抑制三種一氧化氮合酶的亞型 (eNOS Ki = 700 nM; iNOS ,Ki = 3.9 µM; nNOS, Ki = 650 nM)。豚鼠肺動脈中抑制組織胺和乙酰膽堿誘導的去甲腎上腺素收縮的放松。
目前發(fā)現(xiàn)參與NO正常生理或病理過程的有三種類型的NOS,分別是nNOS (neuronal/Type I/NOS-1/bNOS)eNOS  (endothelial/Type III/NOS-3)iNOS (inducible/Type II/NOS-2)
nNOS(神經(jīng)一氧化氮合酶)抑制劑
nNOS,iNOSeNOS一起催化L-精氨酸和分子氧產(chǎn)生NOL-瓜氨酸。體內(nèi)鈣離子濃度超過100 nm可激活酶活性,酶的催化反應需要輔助因子四氫生物喋呤(H4B、黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、黃素單核苷酸(FMN)NADPH的參與。
nNOS的轉(zhuǎn)錄調(diào)控機制非常復雜,nNOS基因通過可變啟動子、選擇性剪切、盒式插入/缺失、3'-UTR 切割位點的變化和聚腺苷酸化等方式產(chǎn)生多種mRNA轉(zhuǎn)錄子,進而引起氨基酸序列的變化,從而翻譯產(chǎn)生不同結(jié)構(gòu)和功能特征的nNOS亞型。
nNOS參與一系列的生理和病理過程,包括神經(jīng)傳遞、神經(jīng)毒性、骨骼肌收縮、性功能、體液內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和動脈粥樣硬化。nNOS廣泛表達于各種組織中,人類編碼nNOS的基因位于染色體12q14.
2  nNOS(神經(jīng)一氧化氮合酶)抑制劑
貨號
產(chǎn)品名稱
作用靶點
規(guī)格
目錄價
7-Nitroindazole7-NI 
nNOS
100 mg 
1387
7-Nitroindazole, molecular structure                  體內(nèi)實驗:
Description細胞滲透性、可逆的NOS競爭性抑制劑,高效選擇性抑制bNOS (IC50 = 710 nM)iNOS (IC50 = 20 µM)。也能抑制牛eNOS(IC50 = 800 nM).結(jié)合到NOS的紅素(heme)基團。
ARL 17477 dihydrochloride
nNOS
10 mg
1680
DescriptionnNOS的選擇性抑制劑(nNOS eNOSIC50 分別是117 μM).降低大鼠中動脈(MCA)閉栓塞模型中的缺血性細胞損傷。與受體拮抗劑NMDAAMPA聯(lián)用表現(xiàn)出協(xié)同性神經(jīng)保護作用。
1200
Nω-Propyl-L-arginine hydrochloride
nNOS
10 mg
2160
Nw-Propyl-L-arginine hydrochloride C9H20N4O2.HCl [137361-05-8]           體內(nèi)實驗:
Description也稱為N-PLA,HCl,nNOS 的高度選擇性和強效抑制劑(Ki = 57 nM)。表現(xiàn)出比iNOSeNOS3158倍和149倍的選擇性抑制作用。體內(nèi)實驗引起血壓過低。
eNOS內(nèi)皮型一氧化氮合酶抑制劑
eNOS,iNOSnNOS一起催化L-精氨酸和分子氧產(chǎn)生NOL-瓜氨酸。體內(nèi)鈣離子濃度超過100 nm可激活酶活性,酶的催化反應需要輔助因子四氫生物喋呤(H4B)、黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、黃素單核苷酸(FMN)NADPH的參與。
eNOS的表達調(diào)控與共翻譯/翻譯后脂質(zhì)體修飾,Akt/PKB、PKAAMPK蛋白的磷酸化和蛋白-蛋白作用密切聯(lián)系。高爾基體內(nèi)的Hsp90Cav-1,質(zhì)膜上的NOSIPNOSTRIN調(diào)節(jié)陰性蛋白-蛋白作用,而發(fā)動蛋白, 膜孔蛋白和可溶性鳥苷酸環(huán)化酶陽性調(diào)節(jié)eNOS活性。
eNOS 是極其重要的心血管動態(tài)平衡的調(diào)節(jié)劑,可以調(diào)節(jié)血管的直徑,維持脈管系統(tǒng)的抗增殖和抗凋亡環(huán)境。人類編碼eNOS的基因位于染色體7q36。
貨號
產(chǎn)品名稱
作用靶點
規(guī)格
目錄價
400600
L-NIO, 2HCl
20 mg
1552
L-N<sup>5</sup>-(1-Iminoethyl)ornithine, Dihydrochloride, molecular structure
Description細胞滲透性、比其它精氨酸模擬物如L-NAME、L-NMMA活性更強的eNOS抑制劑IC50 = 500 nM。抑制乙酰膽堿誘導的大鼠主動脈環(huán)放松,引起大鼠平均動脈血壓的劑量依賴性增加現(xiàn)象(EC50 = 19.5 mg/kg) 
 L-NAME, HCl
eNOS
100 mg 
558
N<sup>G</sup>-Nitro-L-arginine Methyl Ester, Hydrochloride, molecular structure
體內(nèi)實驗:
Description細胞滲透性、可溶性更高的精氨酸模擬物,作用緩慢的eNOS可逆抑制劑(IC50 = 500 nM)?裳娱L抑制乙酰膽堿誘導的大鼠主動脈環(huán)放松作用 (IC50 = 400 nM)。
iNOS(誘導型一氧化氮合酶)抑制劑
iNOS,與nNOSeNOS一起催化L-精氨酸和分子氧產(chǎn)生NOL-瓜氨酸。高親和性結(jié)合Ca2+/鈣調(diào)蛋白后持續(xù)性激活。酶的催化反應需要輔助因子四氫生物喋呤(H4B)、黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、黃素單核苷酸(FMN)NADPH的參與。
iNOS基因表達受調(diào)控于各種信號途徑,包括NF-κB, IFN-γ (通過JAK-STAT級聯(lián)系統(tǒng)的信號HIF-1, 誘導基因表達。還有 TGF-β 、 IL -4, IL-10 IL-13, 抑制基因表達。通過NAP110NOS結(jié)合蛋白)阻止iNOS發(fā)生同型二聚化進行翻譯后調(diào)控。
iNOS在先天免疫系統(tǒng)中扮演重要角色,具有抗菌、抗真菌和抗病毒活性。人類編碼iNOS的基因位于染色體17q11.2-q12
4 iNOS(內(nèi)皮型一氧化氮合酶)抑制劑
產(chǎn)品名稱
作用靶點
規(guī)格
目錄價
ALX-270-073-M005
5 mg
728
ALX-270-073
SMT
100 mg
648
S-Methylisothiourea, Sulfate, molecular structure
Description同義名S-Methylisothiourea, Sulfate ,細胞滲透性、iNOS高效選擇性抑制劑。據(jù)報道其在免疫刺激培養(yǎng)的巨噬細胞和血管平滑肌細胞抑制iNOS活性,抑制效率比L-NMMA10-30倍。
0871
AMT hydrochloride
iNOS
10 mg
1424
AMT hydrochloride            C5H10N2S.HCl [21463-31-0]
Description選擇性、可逆的iNOS高效選擇性抑制劑IC50 = 3.6 nM,選擇性抑制效率強于nNOSeNOS,約為30倍和40倍。
BYK 191023 dihydrochloride
iNOS
10 mg
2224
BYK 191023 dihydrochloride C14H14N4O.2HCl [608880-48-4]     體內(nèi)實驗:
 MEG, Hydrochloride 
iNOS
10 mg
1190
MEG, Hydrochloride, molecular structure
Description細胞滲透型的iNOS抑制劑和過亞**鹽清道夫,具很強的抗炎癥活性。劑量依賴性的COX-1COX-2抑制劑。
  PPM-18 
iNOS
10 mg
1643
PPM-18, molecular structure
Description新型細胞滲透性、抗炎癥活性的iNOS抑制劑(IC50 = ~ 5 µM)。體內(nèi)外實驗可阻斷NF-κB激活。并非直接影響iNOSeNOS的酶活性。

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